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        • 产品名称: 文特尔:全世界的科学家都在帮我看病
        • 时间: 2014-12-29
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        克雷格•文特尔在2007年9月2日PLoS Biology公开了自己的全基因组序列,这可能是前无古人,后无来者的一次测序。不会再有人花费如此多时间、金钱和精力对二倍体基因组进行高度精确的桑格测序。文特尔对自己基因组的解读结果放在了他的书《解码生命》中,书籍出版之前,研究发现他携带的基因变异使他患阿尔茨海默氏症、心脏病和黄斑变性的风险增加。他说他已经开始服用降低胆固醇的药物——他汀类药物。下面就是摘录该书的部分内容。


        这本书出版于2007年,当时PC才刚刚进入双核时代,现在手机都有8核的了;同样生物医学领域也是日新月异,所以下面的内容可能有些过时了,仅供参考。如果有可能,后面将追踪对这第一份公开的个人基因组的解读更新。


        个人觉得,对于他来讲,公开自己的基因组数据不是泄露隐私,而是让全世界的科学家都帮他看病。

         

        我的DNA,我的生命

        我这部自传涉及我身体的每一部分,我共有100万亿个细胞(除去精子和血红细胞),其中每一个细胞里都包含有我的46个染色体,我的DNA就包含在这些染色体中,这些染色体是通常的人类染色体的数量,没有什么特别之处。只有黑猩猩、大猩猩和类人猿才有48个染色体(我们曾一度以为人类染色体也是这个数,直到1995年一位勤劳的科学家才完整地给出正确的数据)。25000~35000个基因分布在我的染色体中,这比我们曾经认为的数量少得多。它们似乎也不是以一种特别聪明的方式组织在一起的,而且并不是所有具有类似功能的基因就必须聚合在一起。
         

        基因中的密码子是3个碱基组成的,它是一个DNA的三联体,能编码专门的氨基酸,并与其他的氨基酸连接后折叠成蛋白质,它是构成和控制我的细胞的基本单元之一。利用全部的20种不同的氨基酸作为材料,我的细胞可以产生出让人眼花缭乱的排列组合从而生产出各种各样的蛋白质,就像我头发中的角质和血液中传输的血红素相当不同一样,这些蛋白质相互之间也有很大的区别。蛋白质能携带各种信号,如胰岛素,或接收信息,如我们的视觉色素、神经递质受体以及味觉和嗅觉受体。所有的这些蛋白质在结构上都是相同的。没有一个染色体能编码大脑的心脏,每个细胞拥有整套可以组成任何器官的遗传信息,但是它们不能组成大脑和心脏。我们对于细胞有多大能力的理解只处于初级阶段,胚胎期的干细胞能结束不同基因组的组合,形成大约200种在体内发现的专门的细胞,如神经以及可以依次形成大脑和心脏等器官的肌肉细胞。但是总的来说,我们确实知道DNA中碱基的排列顺序给形成唯一的克雷格•文特尔提供了妙方(通过一个更为古老的基因分子RNA翻译成细胞的活动)。

        Y染色体和原因

        我的基因组有一个特点,当我一来到这个世界时,这个特点对于我的母亲、我的接生员或者任何一个人就是显而易见的了,更不要说一个获得诺贝尔奖的遗传学家、基因研究的领袖或测序大师了。我有一个X染色体(女性有两个)、一个Y染色体,而不是各有一对(就如同女性那样)。X色体和Y染色体被称为性染色体,用来区分其余的常色体。

        同每一男孩一样,我的染色体负责拥有男性的特点,特别是一个叫SRY(Y染色体上的性别决定区域)的基因。尽管它只有14000个碱基对长,但当一个英国科研队把它植入一只绰号兰迪(Randy)的母老鼠使其变成公老鼠时,它的力量首次展现出来。相对而言,这个男性基因的捐献者倒没给热什么影像。在人类的25000个基因汇总,只有千分之一的基因,也就是25个基因位于Y染色体上。尽管如此,这个小基因组的影响力还是很巨大的。对于遭受Y染色体折磨的人们来说,生活从一开始就很艰难,而且只会越来越难。看看这个星球最好的居民,你就会发现他们缺少一个Y染色体。从受精到最后死去的整个过程来看,相比较那些拥有两个X染色体的人们而言,拥有Y染色体的人们正在逐渐衰败。Y染色体带来了很多特性,如冒险自杀,患癌症,成为富翁,秃顶等这些可能性都比较大。
         

        都是基因惹的祸

        注意缺陷与多动障碍(ADHD)的典型症状是粗心、活动过多和冲动、注意力不集中——我十几岁时正式如此。最近的研究表明ADHD与先天性口吃有联系,后者与多巴胺转运基因DATl 10次重复片段有联系。这段基因负责脑神经对化学信使多巴胺的再摄取,同时他也是安非他命和可卡因的靶基因。也许这种基因突变会影像儿童对哌醋甲酯——一种治疗ADHD的激素药物——的反应。我的基因被检测出的的确有这样的10次重复。所以我的童年不安分行为就有了解释了。这样我们据不得不相信简单的先天性口吃就能够导致如此复杂的行为特征。当然,并不是所有人都同意这一点。
         

        我的Y染色体和性欲

        我16岁时,留着一头金黄的披肩长发。我被完全推到了我的Y染色体遗传程序面前了。我有一个女朋友叫金(Kim),她转到米尔中学后我们相识了。在金的16岁生日宴会上,我们趁她的父母亲离开时,初尝了禁果。那个时刻对我来说当然是很甜美的,当时她穿着可爱的透明贴身内衣引诱我。在那次之前,我仅有的性方面的经历就是每天做着青春白日梦,强行腹膜学校里不同的女孩子,甚至包括金最好的朋友。我的初恋内啡肽自从那次和金发生关系后升高了。所有这些都应归咎于人类的Y染色体,它由2400万个碱基对组成,拥有25个基因和基因组。其中之一就是男性睾丸发育的SRY基因。

        当金随她的家人搬到柏林盖姆后,我们有了更多的机会。因为我们两家只相隔10min的路程。那是1963年的夏天,每当大家都熟睡后,我就搭个绳梯从家里溜出来,再爬到金家的一楼卧室里,这样持续了好几周。一天早上,我回家时发现绳梯不见了,原以为是基思(Keith)在开玩笑,没想到当我偷偷摸摸进门后,看见父亲正坐在走廊楼梯上。他警告我,如果再被他抓住,他就把一切告诉金的父亲。面对这种威胁,我只好暂停。

        可是几周过后,我的老毛病又犯了。不久我再次发现我的绳梯被拿走了而且门也锁住了,我和父亲吵了一架。后来我再去找金时,他爸爸正等着我,一看到我就拿着枪对准我的头。6个月后,金一家搬离了柏林盖姆,也从此在我的生活中消失。我无法原谅爸爸对我的背叛(在我看来是背叛),生子人我他这样做比拿着枪指着我还糟糕。我把这一切都归咎与Y染色体,它是男性激素分泌的关键因素,而男性激素又是攻击性和侵犯行为联系在一起的。
         

        耐力

        我能在水里游相当远的距离,部分原因是我的一段基因没有突变,这段基因负责腺苷单磷酸脱氢酶(AMPD1),后者在肌肉收缩中起到主要作用。这种最常见的突变引起了上述酶的缺乏,从而导致肌肉酸痛、抽搐和容易疲乏。所有这些都是因为一个碱基由C到T的改变,抑制这种酶的产生,结果使得耐力大为下降。幸运的是我是C/C而不是T/T。
         

        夜晚基因

        人人都本能地知道自己是猫头鹰还是百灵鸟——也就是说白天工作还是夜晚工作者。我总是挑灯夜战,结果(可能就是这个原因)发现早上很难早起。答案一定出在我的生物钟上。事实上,人体内除了一个超时钟外没有单独的计时器。时钟尊在与每个细胞内,细胞是有蛋白质组成的,蛋白质具有月亮阴晴圆缺似的内在循环性。

        这些时钟基因决定的蛋白质的齿轮共同运转起作用,它们由这些时钟基因组成,后者产生所谓的日节律,它将帮助控制各个不同的生物变化时间,包括技术的产生、血压、睡眠过程中新陈代谢减弱。那么使我痛恨起床的机制到底是什么呢?

        有一项研究已经把周期同系物2(Per2)中基因突变和“睡眠时相提前综合症”(即想早睡早起)联系起来了。我的基因组和我的生活方式是一致的:我缺少这个特别的基因突变。

        更有研究前景的是,另一个时钟基因同系物3(Per3)的长度差别和夜间工作者之间的相关性已经被萨里大学的一个研究小组在伦敦圣托马斯医院揭开了。这些荷兰人认为,这段基因的长度变异和早起是有内在联系的(尽管这个相关性仍在争论中)。缺乏这样的突变而喜欢夜晚工作的人更为常见,它被成为“睡眠时相推迟症”。但是因为我的周期同系物3表明我不是一个夜晚工作的人,因此要理解我的生物钟的特性还需要更多的工作。
         

        基因与上瘾

        我痛恨越南,但是它没让我对毒品上瘾。其中一个原因可能和多巴胺有关,它是神经传导中一个活跃的化学信使,能影像大脑对事物产生的欢愉感受。编码这种化学作用的异类蛋白质的基因是多巴胺4受体基因(DRD4)它包含一段由48个碱基对组成的片段,该片段有2~10次的重复。有主张称——尽管目前证据尚不确凿——这段较长的基因与精神分裂症、情绪紊乱和酗酒有关联。编码一个多巴胺受体的多巴胺2受体基因(DRD2)的一些变异,也与物质滥用有关。对于其他求助于酗酒和吸毒来寻求感官刺激的人而言,他们的基因组成意味着用更多的直接的方法可以激活大脑的快感中枢。

        我确实喜欢喝酒,尽管我酗酒的家族史。我的祖父63岁时,酗酒的并发症夺走了他的生命。而他的父亲的死也是由于在喝酒后又去赛马车导致的。这与我们的多巴胺基因组有关吗?我们的命运已经被一段基因的重复定型了吗?事实上,我有多巴胺4受体基因的4次重复片段,这也就是个平均水平。其他基因也与多巴胺关联,所以多巴胺4受体基因并不能给出完整的图像。虽然我已经检查了我的多巴胺受体基因组(DRD1,DRD2,DRD3,DRD5和IIP),但是没发现任何特殊之处。
         

        我的染色体和我的弟弟

        当我和小弟弟在圣迭戈的海里游泳时,我看见远处不到20马的地方有一条大鱼鳍。虽然我们可以很轻松地逃离鲨鱼,但我还是开始恐慌:基斯天生神经性耳聋,他游泳时把听诊器取了,他可听不到我的大叫或则附近渔船人们的呼叫。我别无选择自豪跟在他后面游,指着鲨鱼,告诉他注意。当我们最终回到船上时,我想我们肯定像动画片里的人物似的,几乎是跳出水面的。

        20世纪五六十年代的社会对任何一个有残疾的人都是残酷的。基斯跟我一起上学的那段思之是最困难的。他是家里最小的,受我们每个人的保护。我们关心我们的基因,毕竟就像蚂蚁、蜜蜂和其他社会昆虫也都这么做。在我自己的染色体是否潜伏着基斯变聋的原因呢?毕竟,我们来自同一组遗传基因。很多研究把耳聋和基因突变联系在一起。在研究一个哥斯达黎加的大家族失聪原因时,一个叫做DIAPHI的基因被认为与其耳聋有关系;另一个叫做TMIE的基因则与老鼠以及几个印度、巴基斯坦家族耳聋有联系。这些基因我都不存在。

        另一个候选基因是CDH23,它好像在耳朵深处的毛发细胞中发挥作用。以毛发细胞表面毛状突出物命名,内耳能够辨明声音,耳蜗是其中一个螺旋状贝壳似的结构,在它周围分布的毛发细胞新海诚一个带状振动传感器。我同样检查了这个基因,看是否有毛病,但是仍然没发现问题。如果我们要揭示基因是否对基斯的听觉造成威胁,最终我将不得不分析他的染色体。
         

        我的哮喘和我的基因

        像很多其他人一样,在烟雾弥漫的情况下,我要伸手拿我的呼吸器。哮喘易感性与遗传学相关联,研究者们关注谷胱甘肽转移酶(GST)族酶,它帮助除去致癌物质中的混合物的毒素和药物。这一想法认为身体能很好地利用这些抗氧化剂保护自己,也就是说这些抗氧化剂保护自身不受空气污染物的污染,解毒有害颗粒,限制相应的过敏反应。

        这类酶有两种,它们被成为谷胱甘肽转移酶M1(GSTM1)和谷胱甘肽转移酶P1(GSTP1)。GSTM1以两种形式出现在特定人群的染色体1号中:有效的和无效的。生来戴有两种无效形式的人们根本不能生产GSTM1保护性酶,大概50%的人们属于这一种群。同时,一个常见的存在于染色体11号上的GSTP1基因突变成为ile105,生来带有两个复制体的人们产生一个个并不十分有效的GSTP1形式。

        在一项由法兰克•吉利兰特(Frank Gilliland)领导的在加利福尼亚进行的研究项目中,与抗氧化剂相关的基因族中变体和柴油废气颗粒的反应有关。相比较其他参与者而言,缺乏GSTM1基因的抗氧化剂产生形式的志愿者会引起更大的过敏反应。既缺乏GSTM1又有ile105变体的人占据了美国人口的15%~20%。我的染色体的分析显示我属于这一特殊种群,因为我的一个GSTM1拷贝被删除,而且我携带ile105。雪上加霜的是,除了他的解毒的特质,缺乏GSTM1还可能使我更容易感染特殊的化学致癌物质,而且与肺癌和直肠癌也有联系。好消息是哮喘也是另一个来自这个族的基因,谷胱甘肽硫转移酶O1(GSTT1)的缺失有联系,它在染色体22号上,这个基因的两个拷贝副本在我的染色体中是正常存在的。
         

        我父亲的遗传遗产

        最常见的心脏病起因是动脉硬化,钙、脂肪和胆固醇一起聚集在血管中形成斑块,引起心脏病突然发作或则中风。一种称为载脂蛋白E(Apo E)的蛋白质负责调节血流中的脂肪标准,该蛋白质的变异与心脏病和阿尔兹海默症有联系,后者是一种逐步严重的、具有毁灭性的神经退化疾病。

        我在电脑屏幕上阅读我的染色体组,检查第19号染色体,也就是Apo E基因所处的位置.它长达900个编码.以三种常见形式出现,分别是E2, E3和E4,它们在编码的两个“字母”上有差异。E3在欧洲人和高加索人中较为常见,用健康性质的词描述就是“最好的”,相对而言,7%的人有两个E4复制体,患早期心脏病的概率高一些,4%的人有两个E2复制体,他们更倾向于患上高胆固醇、高脂肪。携带E4基因的人们——只有一个字母不同于E3——则与高概率老年痴呆症有关。我只有一个E3,但不幸的是,我也有一个E4,这使我仍处于危险中。尽管没有证据表现我们家族任何一支有过老年痴呆症史,但是这个基因的携带者,比如我父亲,显而易见,他就是被这个可怕的退化疾病那么快地带走的。

        通过阅读我自己的生命之书,我有机会讨论这些潜在的威胁。因为他们涉及可对待的生物化学失衡。饮食和锻炼给我提供了一条可行之路,我也服用他汀,一种降低脂肪的药物,来抵消E4的影像。同样他汀也显示出了某种程度上的对老年痴呆症的预防。

        很多基因都与各种冠心病有关,从心脏病到高血压都是由于血管狭窄(器官狭窄)造成的。我的染色体携带对应风险较低的基因版本,主要有TNFSF4,CYBA,CD36,LPL和NOS3。但是还有几百个其他基因。我们要花几年时间理解它们相互影响的复杂方式。
         

        痛呀!

        当我的团队告诉我未来有什么在等待着我时,这个词概括了我当时的感受,一个称为SOPL1的基因出现了,他负责一种称为传膜神经肽受体(Sortilin related receptor)的蛋白质。这段基因的变体与老年痴呆症的后期发作有关,是最常见的痴呆病因。2007年有国际团队报道说,这种基因变体类型的老年痴呆症联系是第二位的,Apo E4被置于第一位。

        与同龄的健康人群相比,SORL1的变体更常见于四个种族的人群中,后者患有后发性老年痴呆症,并且人们认为这段基因的危险变体会导致蛋白质在大脑中沉淀的形成,即形成色斑,他导致了由这种疾病引起的精神退化。或者,换种说法,当SORL1完全工作时,通过循环利用所形成沉淀的蛋白质对它形成一种保护功能。这样,SORL1在大脑中的变体就可能加速了老年痴呆症的发展,这从对病人死后脑组织的检验过程中可以看出来。

        虽然SORL1与可怕的疾病之间的必然联系性比Apo E4小得多,但是它表明我的染色体在一部分基因中携带所有危险的变体,在另一部分基因中携带一些变体。痛啊!的确如此。假如我已经有Apo E4变体,我的团队早就更加密切注视了。在我的部分基因里,存在一些危险变体,我们已确实了解这部分基因是怎样改变基因被细胞转换成蛋白质的方式的。从而改变与痴呆的联系。但是我们还不清楚位于第二位敏感区域(所谓的第5风险等位基因簇)的变体是怎样提高我的风险的。
         

        当咖啡因行凶时

        我喝了无数听健怡可乐,但是幸运的是,我携带着良好的基因版本PPT50 1A2(CYP1A2),它能帮助我处理我的嗜好。我的这段DNA值得一题,因为它再次强调了一些基因只是在与一定的生活方式结合时才变得有害——比如喝大量的咖啡、茶或者可乐时。在15号染色体上发现的基因负责肝脏中的一种酶,肝脏帮助咖啡因(“细胞色素”解毒酶的大家庭之一)的新陈代谢;这个染色体上的变异使代谢过程减速,结果增加了一个人心脏病发作的危险。一项对4000人的研究显示,每天喝4杯或更多咖啡的病人比每天喝不到1杯的病人得病的危险高64%,而对于有两个快速新陈代谢的基因复制品的被试者来说,相应的危险却不到1%,我就属于这一类。这个结果可以解释为什么咖啡消费和心脏病发作之间不存在决定性的联系。
         

        沃森说的对,我是一个灵长类动物

        既然现在我分析了我的基因组,我就原谅了沃森这次感情爆发了。没有提到猴子和猿的区别,吉姆无意中用一种迂回的方法暗示了15年后在我的DNA序列中的一项发现,虽然他对猴子和猿之间的区别没有给予重视。我有部分基因组在标准人类基因组上,老鼠基因组上,甚至在赛雷拉使用的参照人类基因组上是不存在的,但是却出现在黑猩猩基因组中.吉姆可能打算说的是:“克雷格有猿的DNA,所以有可能任何猿都会使用EST。”

        我的同事塞缪尔•莱维(Samuel Levy)浏览了我的基因组并且把它和自NCBI创建的标准人类基因组和其他生物的基因组比对时有了一大发现.他在我和黑猩猩的基囚组中都发现了5.4万个碱基对基因码,但是在其他人身上这好像不常见,甚至在老鼠身上也不常见。我与猿的共性在于19号染色体上DNA区域上的另外500个字母,这号染色体译码为所谓的锌蛋白,它与DNA连接以调节基因的影响力。似乎我的猿版本连接了少量DNA,因为它比明显的“正常”版本的编码稍微长一些。(很明显因为基因组长度的有效数据如此之少,所以我们计算出的哪个变型是正常的,哪个是不正常的只共有尝试的性质。)

        有人可能会想象这个差异将影响我的基因调节体内蛋白质的方式,但是揭露所有的细节将要花许多年。谁知道?也许在人类基因排序的竞争中,正是这些黑猩猩区域给了我优于公众对手的能力。
         

        我的冒险基因

        也许我热爱冒险的性格源于深入地编码于我DNA中的某种东西,是它让我倾向于莽撞行事。之所以这样猜测是因为当我面对危险时,产生的兴奋与一种在大脑中发现的名叫多巴胺的神经传递素有关。也许像我这样最喜欢追求兴奋刺激的人拥有不寻常的大量的多巴胺受体,它是人感到愉快。以色列的一个研究小组第一次把追求新奇与多巴胺受体4(DRD4)基因相联系起来。处于11号染色体的不同位的DRD4的确看起来像是影响着冒险行为。甚至出生两周的婴儿如果拥有“追求新奇”的DRD4编码变长,也会变得更为活泼和更具探索性。拥有这一编码的是一段有48对碱基的基因,这段基因会重复2~10次,重复越多的人的行为越像一个刚会走路的小孩子:登着他的三轮车向墙上撞只是为了体验那种感觉。

        有长基因的人比短基因有更多的性伴侣。前者的受体似乎俘获多巴胺的效率较低,为了弥补这种较低的响应,他么被迫追求更多的冒险以期得到同样多的多巴胺沉醉。我的基因编码中有4次DRD4片段的重复,这只是平均水平。这说明我并不是一个喜欢追求新奇的人。从我所知道的和理解的来说,我的基因断定我不喜欢冒险。但事实上我喜欢一点小危险,所以除此以外一定还有其他追求兴奋的基因。还有更好的例子可以有力地证明宣称存在“人格基因”的说法的荒谬性呢?这么多的基因规划着我们的行为,那些通过人类改变基因从而设计性格这种乌托邦幻想太一厢情愿了。
         

        压力、冲动和寻求刺激

        已经查明处理压力的能力和寻求刺激的倾向与X染色体上的一个基因有关联,这个基因负责单胺氧化酶(MAO)的调节。这个基因的一种形式尤其与寻求感觉和信使化学物(比如多巴胺和含于血液中的混合氨)的调节有关。因而低水平的单胺氧化酶与不考虑后果的寻求直接满足的冲动倾向有关。这个基因的一个不同寻常的变体在一位荷兰人家族中贯穿了三代男性罪犯,这一纪录有力得支持了分子和蓄意犯罪之间的联系。

        这个基因编码一种存在于大脑与细胞之间的圣经突触上的酶,并且清扫多余的信使化学物。一个常见的基因变体会产生某种不太活跃的酶,这种酶不能有效清除多余的信使化学物,而且这个形式易于在高度敏感人群中出现。同时,这个基因的高度活跃版本似乎对压力有保护效应。扫描一下我的基因组显示我有那种活跃形式,从而我是一个反社会倾向较低的人。一些人可以认为这难以置信:我曾一度被称为生物学的坏男孩,喜欢恶作剧,甚至残暴无情。但是我怀疑我的那些最苛刻的批评家都不否认我的处理众多压力的能力。
         

        我反复无常的心脏

        我携带高风险版本的与心脏病有关的不同基因,特别是GNB3,它与高血压、肥胖、胰岛素抵抗和一种心脏扩大症有关,以及MMP3,它则和心脏发病有关。

        GNB3有一个自然变异,有段时间我们已经知道它与高血压有联系,尤其是对于那些左心室肥大的人,这是一种能威胁生命的心肌增厚的疾病。基因变异也影像病人对频繁使用的高血压药物治疗的反应,比如,对利尿剂氢氯噻嗪(HCTZ)的反应。动物和实验室细胞研究已经证实了为什么这个基因GNB3是有害的:他增加了G蛋白质的活性,该蛋白是细胞中的一个信使系统,将会导致脂质细胞的增加。此项发现引导德国研究者们得出一个结论:继承了基因的这两个复制品的人们,各来自父母中的一方,有得肥胖症的高风险,肥胖本身对于许多常见的疾病就是一个风险因素。

        MMP3为基质金属蛋白酶(MMP),它在生物体的发展和伤口愈合过程中的重要作用。这个酶家族在上皮组织中发挥作用,尤其是处理物质进出身体和保护潜在器官的组织。基质金属蛋白酶是一种消化酶,通常执行类似推土机的工作,为建造新的器官结构或修补旧的器官结构清扫道路。在基质蛋白酶中的一个位置上的字母特性被叫做基质-1,它影像一种酶的产生速度,这种酶使组成动脉血管壁的细胞外基质退化。以这种方式,MMP3蛋白质起着调节血管弹性和厚度的作用。像我这样的人如果再有该基因的低表达版本,则有更倾向于得动脉硬化症。动脉的窄化与动脉血管内壁的积累有关系。
         

        测量心跳

        许多因素,包括基因和环境,都可以促成不规则心跳和其他可能导致心脏病突发猝死的疾病,这种疾病每年影像30万美国人。为此值得看一看我的基因组,因为如果我发现一些疾病风险,现有药物确实提供我一个不久的机会——β受体阻滞药修补它,用其他药物调节心脏节奏,或则甚至植入自动除颤器。

        用新策略测量整个人类基因组,确定促成复杂疾病的基因变异,丹•阿金(Dan Arking)和他在约翰•霍普金斯大学的同事们,以及来自德国慕尼黑和美国弗莱明翰心脏研究(Framinghan Heart Study)的科学家们一道发现了一个基因,它可以引起一些人们异常的心脏节奏,从而导致心脏突发猝死。

        这个基因被称为NOS1AP(一氧化氮酶1(神经元)接头蛋白酶),它被传统的基因搜索方法遗漏了,看起来它影像了所谓的QT区间长度。QT区间测量时间段,当两个底部心室抽吸时,QT区间使心脏从心室的跳动恢复过来。相对应心跳的“咕咚”声的“咕”部分,一个单独的QT区间时间长度应该保持不变。

        但是有证据显示,拥有一个异乎寻常的长或短的QT区间对于突发心脏病猝死整来说是个危险因素。区间长度可通过心电图测量,它从心脏泵室的电刺激到重新刺激至下一次心跳的时间长度。但是在对于1/3的案例中,突发心脏病猝死是第一次也是最后一次标志心电图异常,它表明有些地方出错了。

        研究显示,在与QT区间有关联的编码中,一个特别的单字母拼写错了(SNP)。那个SNP被发现存在于NOS1AP基因中,这个基因创造了一个蛋白质,它是一种酶的调节器(神经性一氧化氮合酶),人们曾研究它在神经细胞中的功能,但从没有想到它有对心脏的作用。接着,研究小组还发现,NOS1AP基因是在人的左心室起作用,在恰当的时间和地点,它在QT区间中发生异常的功能。

        进一步研究显示大约60%的欧洲血统的人们可能携带NOS1AP基因中至少大约一个SNP复制品。一个人如果有这一变体的两个复制品,他会有一个短QT区间;如果有另一个变体的复制品则意味着较长的QT区间。我有一个与QT区间中的最小变体相符合的混合物。它保障了QT区间的稳定工作,但是一如既往,这个特别的SNP仍然不是故事的全部,它也为1.5%的QT区间差异负责。
         

        我的腰围和糖尿病

        在西方,作为日益肥胖的结果,成人糖尿病现在处于流行阶段。尽管人们扩大的腰围和逐渐缩小的活动是主要因素,另一原因则是遗传学。关于我自己要冒的风险,我的基因组有什么可说的吗?分析显示我确实要担心一些事情。两个基因——ENPP1和CAPN10——与糖尿病的易发性有关联,而结果显示我有前者的变体,叫做K121Q,它与Ⅱ型糖尿病和心脏病的早期发作有关联。在CAPN10中,我缺少一个变体,该变体由单字母拼写错误识别——SNP——它与墨西哥裔美国人和芬兰人易得Ⅱ型糖尿病有关联。但是我们对于基因影像的理解远远还不够清楚,仍待探查的是由这两个基因产生的显然的矛盾是怎样影响我的Ⅱ型糖尿病的。基因不是全部原因,因为到目前为止,我还没有患任何一种可能有严重并发症的疾病,如失明、阳痿和截肢。
         

        基因不是故事的全部

        检查我的DNA,并且与其他生物,例如我的狗“影子”或一只果蝇的DNA作比较,你会发现一个强烈地提示:曾经被当成无意义的垃圾的大片区域,容纳着一个至今未被认识的“遗传语法”,使我们的基因语言变得比以前所认为的更加复杂。进化力量尽力保留重要的DNA序列,同时允许次要的序列发生改变,这说明为什么所有哺乳动物种群的基因是类似的。在《科学》杂志上,日内瓦医学院的斯蒂利亚诺斯•安东(Stylianos Antonarakis),马里兰基因组研究所的艾文•柯克尼斯和他们的同事把我的DNA与狗的以及像大象和小袋鼠那样关系甚远的物种的DNA进行了比较,显示大部分原以为是“垃圾”的片段几乎是相同的。总之,哺乳动物3%基因组序列不能编码蛋白质,但仍然能精密的保存下来,由次一定是有意义的。曾经被称为垃圾的这些区域已经重命名为“保存的非基因序列”或者缩写为CNG,标记他们不是常规基因。另外一项来自一个国际小组的研究,它由维尔康信托基因桑格研究所以及布罗德研究所的研究员们所共同指导,他们发现的补充证据显示,这些区域发挥了重要作用。尽管CNG不是易变的,它们可能仍然携带着对人类有害的变异,从而引起多因子疾病,但是我们仍然无法理解他们的影响。

        也许它们包含蛋白质的结合位点,蛋白质调节基因怎样轻松被开启,并且蛋白质附着于所谓的转录因子(比如签名啊提到的我的一个类似猿的因子)上,转录因子在基因组中大约有1800个。也许他们是不确定的外显子——即,我们还未曾识别的部分基因。也许它们帮助基因组的结构完整,确保解码的细胞机构的正确形态,从而可以正确的诠释编码,或代表了一些其他有待确定的功能单元。比如,由一个染色体的额外副本引起的唐氏综合症的一些症状可能附加CNG的出现有关。
         

        眼睛显示了它

        阅读任何大众化的遗传学叙述,你会经常看见这些文字说,DNA决定一切,从感情到疾病到智商(不论那是什么)到眼睛颜色。在教室里,全世界的孩子都被告知,褐色眼睛是显性的——也就是说,父母之一方,如果遗传给你一个对应具有显性特征的基因,你将也会拥有这个特征。由此,如果一个父亲有褐色的眼睛,那么他的孩子可能也有,而双亲都是蓝色眼睛的话,几乎总是会有蓝色眼睛的孩子。

        让我们假设你还没有遇见我或是没研究过这本书的外封套,你已经决定通过研究我的遗传密码来找到我的眼睛颜色——就像租用玛丽二世女王豪华游轮穿过赫德逊河一样。我的密码的其中一卷,15号染色体,是一个好的开始之处。在那里你会发现一个叫做OAC2的基因,它是褐色眼睛和蓝色眼睛主要的决定因素。基因在专门的黑色素细胞中活动,后者产生黑色的色素,负责眼睛的颜色。我的眼睛颜色的生理基础像任何人一样,被黑色素细胞的分布和内容所支配,尽管过程比通常认为的要复杂得多。

        根据一项600多人的正常有色人种的研究表明,眼睛的颜色不太可能那个是基于蓝色或灰色这样特殊的基因的精确遗传拼写。(在一个变体中,非蓝/灰色为字母A/T或T/T,在另一个变体中,为字母A/G或G/G,或则是两个变体的结合)。根据这些数据,我的基因组显示,我更有可能有蓝色或灰色眼睛,而不是拥有科学家所称的“非蓝/灰色”变体,我有两个变体——一个是C/C和A/A,第二个是G/G和A/A,而且我确实是蓝眼睛。然而我的基因组告诉我一个直截了当的结论,眼睛颜色实际上是依赖与几个基因的,尽管不是很常见,但是两个蓝眼睛的父母是可以出生褐色眼睛的孩子的。并且,尽管蓝色和褐色眼睛在高加索人中是显性的,我们也有灰色/绿色/淡褐色和间于他们之间的色度。简单和过分简单化的教科书对于眼睛颜色的遗传学描述没有做出符合自然的公正评判。
         

        超越基因组

        我们现在开始意识到一些遗传影响是我们自己的DNA密码无法解释的。我祖父母的生活——他们呼吸的空气,他们吃的食物以及他们承受的压力——都可能影响到我,尽管我从来没有直接经历那些事。这些“跨世代的”的影响开始被关注。比如,人们研究北瑞典的一个遥远的教区,感谢上卡利克斯市登记了出生和死亡的日期以及详细的收成记录,研究发现爷爷在9~12岁期间吃得比较少的人们,似乎可以活的长一些。效应是按性别分列的:爷爷的饮食只与孙子的寿命有关,奶奶的饮食只影响她们孙女。这些影响可能起因于一个“后生说”的机制。一个影响后代基因启动或关闭的方式,而不是基因本省的变异或改变,人们表观遗传学组计划现在正在进行中,它要测出遗传密码是怎样被身体利用的。
         

        失明发现

        媒体兴致勃勃地报道过关于我的基因组的一些令人沮丧的发现。一个头版报道说“应《华尔街日报》的要求,文特尔博士的同事检查了他的一些与健康风险相联系的特定基因。在一个电话会议中文特尔得知,他的基因组表示他使命的可能性很大。当你研究你的DAN时,你的生命可能会以如此方式呈现。”

        这份报纸提出,在我的基因中有一个名叫补足因子H(CFN)的基因有一个单字母的变化(一个名叫rs1061170的SNP),一些研究把它和“非常高”的患黄斑变性可能性相联系,黄斑变性是一个导致视网膜中心变性的常见病,他会损坏中心视觉的功能。

        在我的两个CFH基因复制体中,有一个这样的变异,这使我患此疾病的可能性增加了3~4倍。如果两个复制体都发生变异的话,可能性就会上升到10倍以上。

        早期的研究认为CHF可能在防止血管发炎和损坏方面起关键作用,所以它的变异会导致发炎从而致盲。因子H的一个已知的性质是它管理补足系统是一个相关的集合,它是身体的第一线防御体系——一个先天的体系——它攻击外来的入侵者同时避免对于任何身体健康细胞“自身”的攻击。
         

        癌症和我的基因组

        很多人生来就有一个变异从而使他们更容易发生肿瘤。一般来说,一些单核苷酸多态性(SNP)——单字母拼写错误——可以明显改变一个基因的行为,同时其他的可能有更微妙的功能,使个体更易于与遗产背景和环境一致的疾病(例如,有一些基因会增加吸烟者患肺癌的几率,但是对不吸烟的人没有影响。)还有一些则根本不起任何作用(不具功能性的SNP)。
        基因编码蛋白质,在这三个SNP类型中,最有趣的是那些改变蛋白质结构,从而通过改变氨基酸蛋白的一个基本单位来发挥作用的类型。它们被叫做“错义SNP”。目前为止,好消息是,通过检查寻找我的基因组中与癌症有关的四个基因——Her2,Tp53,PIK3CA和RBL2——的变异后,我们发现了两个错义SNP,它们与癌症没有已知的联系,以及两个未知效用的异常SNP。其中一个SNP发生在我们称之为保守的PIK3CA上,它是蛋白质很少发生变化的部分,大概是因为它太重要。
        没有数据说明这个特别的变化是否使我陷入更大的危险。但是PIK3CA属于一个重要的基因组,该基因族编码名为脂质激酶的蛋白质,该酶修改脂质分子并指导细胞生长、变形和移动。我们知道有30%的直肠癌、胃癌和恶性胶质瘤的发生与PIK3CXA变异有关,在较小程度上,它也与乳腺癌和肺癌有关。PIK3CA变异还会导致脑瘤的自发产生。我可能会更进一步研究它。

        测序与癌症

        可以想象,在未来,医生要使用“个性化药物”治疗癌症,这种个性化药品得益与新一代DNA解毒机的研究,该机器可以预测那个癌症患者适合某一类新药。非小细胞肺癌在世界范围内占据了癌症死亡的最大比例,早期的研究显示,有1/4的患者肿瘤细胞内有额外的表皮生长因子受体(EGFR)基因的复制体,从而更容易对诸如吉非替尼和埃罗替尼的抗化剂药物产生的疗效。康涅狄格州的454生命科学公司与波斯顿附近的达纳-法贝尔癌症研究中心和布罗德研究所的科学家们合作,他们使用一次性可以产生成百上千DNA序列的454测序法去分析肿瘤样本中的EGFR基因突变,基因样本来自于22个肺癌患者,这些肺癌患者接受了EGFR抗化剂的治疗,他们期望找到对该治疗方法最有效的患者。

        长寿

        我的小组彻底检查了我的基因组,寻找与疾病、残疾和衰退相联系的DNA图谱,这些工作并不总是显示坏消息。去年圣诞节,黄嘉琪告诉我,我在一种称为CETP(胆固醇酯转移蛋白)的基因上是“V/V纯合子1405V”,她的意思是我有一个变体与长寿有关——活到90岁或更长——会使我年老时依然有清醒的头脑和很好的记忆力。这个变体被纽约爱因斯坦医学院的尼尔•巴奇拉伊(Nir Barzilai)领导的一个团队证实与长寿基因有关。这个小组检查检查了158个中欧系犹太人(东欧)家系中95岁以上的人。与缺乏该基因变体的老年人相比,拥有这个基因变体的人有两倍可能性去拥有一个好的脑功能。这些研究者们在一个较年轻的团队里也同样独立地验证了他们的发展。我的基因变体所创造的蛋白质改变了另一个叫做胆固醇脂的蛋白质从而影像了“好”DHL和“坏”LDL胆固醇的大小,它们打包在脂肪和蛋白质(脂蛋白)颗粒中。百岁老人拥有CETP VV的可能性是普通人的3倍,而且也有比对照组多得多的HDL和LDL脂蛋白。一般认为较大的胆固醇不容易挤进血管中,这就降低了我患心脏病的可能性——至少从该基因有限的认识上是这样的。当然,如果我们能够在治疗上模拟这种变体CETP VV的保护效果的话,我们可能会提高西方老年人的生活质量。

        来源:知因 李亚南_BMI

         

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