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        奴隶社会 菠萝(李治中)原创,未经许可,公共平台不得转载。有任何问题请联系作者pineapple.onc@outlook.com

        无论男女,无论中美,肺癌都是癌症中当仁不让的第一杀手。收到的读者来信一半左右都是咨询肺癌,因此从这期开始,菠萝会和几位专注肺癌药物开发的科学家一起,连续写四篇针对肺癌的文章:

        1:吸烟和不吸烟肺癌一样么?

        2:肺癌查出EGFR突变后怎么办?

        3:肺癌查出ALK突变后怎么办?

        4:免疫疗法,吸烟肺癌患者的救命丸

        我们会着重介绍针对肺癌科研最新进展,新一代靶向治疗药物,靶向药物出现抗性后一些治疗选择,以及肺癌中的免疫治疗进展。我还要特别感谢两位“科学艺术家”,engrafico绘制菠萝娃插画,bitcyte提供蛋白和药物的3D图片。

        吸烟有害健康,主要是因为吸烟会大大增加得肺癌的概率,这点毋庸置疑。90%的肺癌患者都是吸烟者,男性吸烟患肺癌的几率是不吸烟者的23倍,女性是13倍。为了爽,吸烟者也是蛮拼的。

        二手烟也会大量增加肺癌几率,所以菠萝强烈支持公共场所禁烟。是否应该禁烟,不是科学问题,归根到底,都是钱的问题。每年烟草公司给政府送上大量利税,而政府从其中分出一部分来支持公共健康事业,大家各取所需。我一直觉得政府拿从烟草公司征收的税来支持癌症研究和癌症治疗,是世界上最好笑,也是最无奈的事情之一。

        (图)菠萝娃劝戒烟(感谢作者engrafico)

        吸烟有害,但是显然吸烟和肺癌并不能划等号: 吸烟不一定得肺癌,不吸烟也可能会得肺癌。癌症是多个因素综合作用的结果,有内因,有外因,还有运气,吸烟只是其中的一个重要因素。小时候爸妈拼命控制我看电视的时间,结果我还是小学5年级就带上了眼镜,而隔壁的那个天天抱着电视打游戏的家伙眼睛却一直都是2.0,有时候生活真的很无奈。

        吸烟,不吸烟都有可能得肺癌,那么两个科学问题来了:

        1:吸烟,不吸烟,得的癌症一样么?

        2:吸烟,不吸烟,病人治疗方式和治疗效果一样么?

        先回答第一个问题,答案是:不一样。虽然表面看起来相似,吸烟者的肺癌和不吸烟者的肺癌在基因水平有巨大差异。

        这种差异至少表现在两个方面:

        第一、吸烟者的肺癌基因紊乱程度远远超过不吸烟者

        单纯从表面或者显微镜下来看,吸烟或者不吸烟者的肺癌样品看起来可能都差不多,都是一堆不受控制的细胞在错误的时间,错误的地点生长。但是最近几年基因测序的进步,让我们第一次能在微观分子水平对个体癌症进行分析,第一次真正地了解每一个癌症本质的不同。

        我们现在都知道癌症是基因突变的产物,每个癌细胞都有着多个基因突变,但是以前从未有人知道吸烟和基因突变到底有没有什么关联。最近的一篇研究论文第一次系统性得对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA,发现了令人震惊的结论:虽然癌症表面看起来相似,但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍还多!不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18,最多的一个也仅是22个,而长期吸烟者的平均基因突变数是209,最多的一个吸烟病人高达1363! (1)

        正常细胞基因组像是约会前刚理发后男生的头发,整齐有序;不抽烟病人的肺癌细胞基因像打完球的男生头发,凌乱松散;抽烟病人的肺癌细胞就像是被雷劈过的女生头发,不忍直视。

        吸烟者肺癌之所以突变多,有两个主要原因,第一,烟雾中含有超过50种强致癌物质。所谓的强致癌物,就是能诱导基因突变的化合物,因此吸烟者癌症突变多一点都不奇怪。第二,烟雾对肺部的损伤很大,会导致组织坏死,人体本身的能力会努力去修复这样的组织,主要办法就是诱导干细胞生长分裂,来产生新细胞来弥补坏死组织,长期吸烟就会产生反复的”破坏-修复-破坏-修复“。如同我以前文章(参见菠萝《和癌症做斗争》系列之“什么导致了癌症?”,关注“奴隶社会”并发送“癌症”获取)提到,任何一次干细胞的生长分裂都有产生突变的可能性,因此这种长期的破坏-修复循环也会积累大量的基因突变。慢性乙肝病毒导致肝癌也是类似的原因。

        中国越发严重的雾霾是否导致癌症还在争议,但在我看来,即使雾霾中不含任何的强致癌物,仅仅凭借对肺组织的慢性损伤,刺激和吸烟类似的”破坏-修复“循环,一定会积累基因突变,长期以往,促进肺癌的产生只是时间问题。

        我们为什么关心基因突变的数目?

        因为癌症基因突变越多,对药物产生抗药性的能力越强!

        癌症细胞对药物的抗药性和细菌对抗生素的抗药性类似,都是细胞进化出了新的功能,来规避药物对它的攻击。正常细胞要进化出新的功能是非常困难的,因为细胞就像一台机密的仪器,添加或改变任何的部件,都需要同时改变很多的东西,很多时候是不可能的。就像你非要给苹果6手机加上一个打火机的功能,非常困难。突变少的癌细胞就像山寨苹果手机,很多零件都换过,看起来比较难看,但是要给它加上打火机功能也不容易。抽烟造成的肺癌细胞根本就是一堆乱七八糟堆起来的零件,异常难看,但也非常灵活,别说加上打火功能,一不小心变成微波炉都有可能。

        正因为肺癌病人90%都是吸烟者,他们的癌细胞突变多,善于进化躲避药物,因此绝大多数肺癌靠药物极难根治,不论是化疗还是靶向治疗,复发率都非常高。

        第二、吸烟和不吸烟者肺癌的基因突变种类不同

        两种肺癌不仅是突变的数目不同,更重要的是突变的种类也不同。对于每个癌症,虽然都有十几到几千个突变,但是其中通常都有一个主要的突变,对癌症生长起到至关重要的作用,学术上我们叫这类重要突变“驱动突变“或”司机突变“(Driver Mutation),因为它们控制了癌症的发展和走向。肺癌中最重要的“驱动突变”基因只有3个:KRAS,EGFR和ALK,吸烟者肺癌中主要是KRAS突变,而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变。

        为啥关心突变是哪种?

        因为针对EGFR和ALK突变,近几年开发出了多个疗效非常不错的新型靶向药物治疗,而KRAS突变目前没有特效药。这类靶向药物在病人身上效果比化疗好,更重要的是没有普通化疗那种骨髓抑制等严重毒副作用,因此使用靶向药物的EGFR和ALK突变肺癌病人生活质量和存活率远超KRAS突变的肺癌病人。更多的细节菠萝会在后面两期写。

        (图):3D分子图片显示肺癌中突变的EGFR癌蛋白(灰色),和靶向药物易瑞沙(红色)。靶向药物就像钥匙一样,精确地锁住癌蛋白上的活性中心,从而抑制癌变蛋白,杀死癌细胞(感谢作者bitcyte)。

        不吸烟肺癌病人固然不幸,但有超过50%都含有EGFR或ALK突变,有多种新型靶向药的帮助,加之这些病人癌症的突变数目比较少,产生抗药性比较慢,综合这两点,目前EGFR和ALK突变的不吸烟肺癌病人是肺癌病人最有希望和癌症长期共存,把癌症变为慢性疾病的人群。

        文末总结:

        1:为了不得肺癌,请不要吸烟!

        2:为了得了肺癌比较好治,请不要吸烟!

        参考文献:

        1:U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: A Report of the U.S. Surgeon General, 2004.

        2: Govindan R, Ding L,et al.,Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell. 2012 Sep 14;150(6) :1121-34

         

         

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